近日，國家傳染病醫學中心，復旦大學附屬華山醫院張文宏團隊在感染病領域頂刊《Clinical Microbiology and Infection》（中科院1區，IF=10.9）上發表了文章“Efficacy and safety of ZX-7101A, an inhibitor of influenza cap dependent endonuclease, in adults with uncomplicated influenza: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2/3 trial”。本研究通過隨機雙盲安慰劑對照試驗評價ZX-7101A作為新型流感病毒帽依賴性內切酶抑制劑，在治療單純性成人流感中的有效性和安全性，并探索其耐藥率。
國家傳染病醫學中心主任、復旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏教授、中國醫學科學院北京協和醫院急診科主任朱華棟教授與復旦大學附屬華山醫院感染科艾靜文教授共同牽頭了此項研究，王紅羽博士、王剛教授、高燕教授、屈莉紅教授、王洪教授、鄧敏教授及高海女教授為本文共同第一作者。
圖形摘要：
一、研 究 背 景
季節性流感導致全球5%-10%的成年人與20%-30%的兒童受感染，每年造成29萬- 65萬人死亡，死亡率為4.0-8.8/10萬。目前，感染人類的流感病毒是甲型流感的H1N1和H3N2亞型，以及乙型流感的Victoria和Yamagata系。
美國食品和藥物管理局（FDA）批準了幾種抗流感病毒藥物（見圖1），新型帽依賴型核酸內切酶（CEN）抑制劑瑪巴洛沙韋于2018年首次通過FDA批準上市。
ZX-7101A是新型CEN抑制劑ZX-7101的前藥，與瑪巴洛沙韋作用機制相同。臨床前研究表明，ZX-7101A針對甲、乙型流感及高致病性禽流感有廣譜抗病毒活性，其體外抗病毒活性與巴洛沙韋相當。I期臨床研究表明，在40-160 mg劑量范圍內，ZX-7101A藥代動力學特征呈線性，t1/2為83.01~125.55。為了進一步研究ZX-7101A的有效性和安全性，開展了II/III期適應性設計研究。研究中，流感患者被隨機分配，并分別服用ZX-7101A 40 mg、ZX-7101A 80 mg 或安慰劑。
圖1：不同機制抗流感病毒藥物
二、研 究 方 法
本研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的II/III期臨床研究，以此評估ZX-7101A片對比安慰劑在成人無并發癥單純性流感受試者中的有效性和安全性。研究共分為兩個階段(圖2），II期劑量探索階段和III期療效確證階段，采用操作無縫適應性設計。
圖2：研究設計圖
三、研 究 結 果
在這篇同時涵蓋II期和III期的研究文獻里，我們聚焦于樣本量較大的三期研究結果進行解讀。2023年2月-5月，本研究面向18-64歲單純性流感患者展開招募，隨機納入723名受試者，經RT-PCR確診，684例為流感患者，納入ITTI人群。其中，甲型流感病毒感染率99.4%（680/684），H1N1亞型占54.8%（375/684），H3N2占43.6%（298/684）。
1、主要療效終點——所有流感癥狀緩解時間
在ITTI人群中，ZX-7101A 40 mg、80 mg組及安慰劑組流感癥狀中位緩解時間分別為48.4h、39.4h、和62.9h，與安慰劑組相比，ZX-7101A兩劑量組的所有流感癥狀緩解時間均顯著縮短（40 mg組P=0.003；80 mg組P＜0.001），且在體重≥80 kg和<80kg亞組患者中，癥狀緩解時間無明顯差異，無需根據體重調整劑量。結果表明ZX-7101A能顯著加快流感癥狀緩解，兩劑量組較安慰劑組，能讓受試者更早達到癥狀緩解標準。
圖3：III期試驗中ZX - 7101A與安慰劑在流感癥狀緩解時間方面的Kaplan- Meier曲線。各劑量組均單獨與安慰劑組進行對比
2、次要療效指標——病毒學指標
ZX-7101A 40 mg組、80 mg組的流感病毒RNA轉陰時間分別為43.2h 和 41.4h，顯著短于安慰劑組的90.78h。同樣，與安慰劑組相比，ZX-7101A組病毒滴度中位檢測時間顯著縮短，且在治療后24h、48h和96h，能檢測到流感病毒RNA或病毒滴度的患者比例，也顯著低于安慰劑組。
圖4：在III期試驗中，ZX-7101A與安慰劑對比，流感病毒RNA轉陰時間（圖A）和流感病毒滴度轉陰時間（圖B）的Kaplan-Meier曲線
3、安全性終點
在本項研究中，未發生導致死亡的不良事件。ZX-7101A 40mg組、80mg組不良事件發生率分別為41.8%、44.2%，在數值上均低于安慰劑組的53.8%。相比藥物相關不良事件發生率，ZX-7101A 40mg組為7.1%，80mg組為9.2%，與安慰劑組的5.6%相近。治療過程中，最常見的與治療相關的不良反應為中性粒細胞計數和白細胞減少。綜合上述研究結果，可表明ZX-7101A具有良好的安全性。
四、總 結
單劑量口服ZX-7101A，能夠有效減輕流感癥狀，快速降低病毒水平并清除病毒，且無需要根據體重調整劑量。同時安全性與安慰劑組相當，具有較好的安全性保障。